891630996901 恶性骨肿瘤个体化综合治疗的应用基础研究(国家自然科学基金重点项目)_
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恶性骨肿瘤个体化综合治疗的应用基础研究(国家自然科学基金重点项目)

 

项目批准号:30330610                      项目组总人数:10

批准金额:120.00万元                          执行期限:2004.01-2008.12

项目负责人:范清宇 教 授 中国人民解放军第四军医大学

 

摘要:恶性骨肿瘤的保存肢体手术是只有20余年历史的年轻的正在发展的专业,各种保肢方法均有其明显的缺点。我们于11年前首创了局部热灭活的全新型的保肢技术,功能学及肿瘤学效果均取得了另人鼓舞的成绩,使肿瘤热治疗由辅助疗法(adjuvate therapy)变为主导疗法(definite therapy)。但部分病人存在术后骨折、复发及肺部转移等问题。为了不断完善这一治疗体系,拟作以下研究:1.精确控制肿瘤内部温度的分布,作到每个病例均快速作出有限元模型,并作计算机模拟手术,得出最佳的加热范围和热剂量,达到既能全部杀灭瘤细胞又能保留灭活骨段的诱骨能力;2.研制新型骨修复材料,探索四种诱骨因子(BMP2、BMP4 BMP7及TGFβ)的局部基因疗法,完善灭活骨段的加固措施;3.个体化细胞瘤苗的研制,使热疗后辅助性免疫治疗更加有效,为恶性骨肿瘤的个体化综合治疗奠定理论基础。
 

 

原发性骨肿瘤多发生于20岁左右的青少年,恶性程度高,预后差。治疗恶性骨肿瘤的传统方法均为截除肢体。近二十余年来,恶性骨肿瘤的保肢治疗得到了广泛的推广。最常用的重建方法有人工假体置换、异体骨移植和瘤段骨体外灭活后原位再植等。但总体来讲,有许多困难的问题尚未解决,如人工假体的早期和晚期的松动和断裂(图1),异体骨移植造成的膝关节高度退行性变,使关节功能丧失殆尽,且并发症甚高,如复发、感染及骨折等。某些特殊部位的肿瘤(如骨盆肿瘤)的保肢手术还远未完善。

世界保肢会议主席,纽约Slaun-Kettering Cancer Center的Dr. John Healey总结道:“保肢技术是一门年轻的正在发展领域”(Limb preservation is a young and developing specialty)。高温能用于杀灭恶性肿瘤细胞已是公认的事实[3]。但将高温应用于骨肿瘤的临床治疗尚需要克服许多困难。我科自1992年初首创了置入式微波天线阵列诱导高温灭活治疗肢体与骨盆恶性或高度侵袭骨肿瘤的方法,至今已施行602例手术。该方法将荷瘤骨段与周围正常组织进行分离,既不截骨又不切断关节。分离完成后在循环降温袋的保护下安全地对肿瘤进行热灭活。修整瘤骨后给予加固措施。无论从肿瘤学结果、功能学结果以及并发症的发生率等方面进行评价,均取得了令人鼓舞的成效。该项工作已发表在国际骨科权威杂志《Clin. Ortho.》及美国《Electromagnetics》上,在国内外产生了较大的影响。通过11年的实践,在70%以上病人得到满意效果的同时,发现如下三个问题急待作深入的研究。

1、荷瘤骨段的精确加温问题。微波热治疗加温不足可导致局部复发,荷瘤骨段过高温又破坏该骨段的诱骨因子的生物活性,不利于术后再血管化和骨的爬行替代。提高加温精度将会使康复过程缩短。利用近代的数理方法可以实现这一目标。2、 灭活骨段的加固问题 部分患者(约5%)在康复阶段如果没有完全按照医嘱在妥善保护下负重,往往会造成局部应力性骨折,需再次手术固定。加速骨移植材料的骨再生过程的研究,将会减少骨折的发生率。将组织工程和基因治疗有机地结合起来。利用基因转移技术将多种诱骨蛋白基因分别转入骨髓基质干细胞,在其增殖的同时获得稳定高效的诱骨蛋白表达,促进局部骨再生。3、热疗术后生物治疗问题。将人体最强的抗原提呈细胞-树突状细胞用于细胞融合性瘤苗的研制,可能诱发更强的免疫反应,激活更多的T细胞,进一步提高融合瘤苗的治疗作用。。

恶性骨肿瘤热治疗已成为广泛应用的方法之一,但在多数情况下被作为提高化疗放疗疗效的辅助方法(adjuvant therapy)。我们已经将之发展为对骨肿瘤的局部根治性手段(definite procedure)。通过本项目的系列研究将使这一治疗体系更加完善和有效。

主要研究内容为

1、精确加温部分

①建立胫骨三维有限元模型。

②建立并完善微波热灭活模型,并通过动物实验加以验证。

③将其模型热灭活模型用于患者的术前设计,行计算机虚拟手术为临床工作提供数据支持。

④改进测温装置及微波机。

2、骨再生材料研究

①构建含hBMP-2、4、7和TGF-β基因的腺病毒表达载体及活性鉴定。

②构建长骨骨缺损动物模型观察其骨诱导作用,

③在动物实验成功的基础上,将申请将新方法应用于临床实验。

④制备粒度一定的DBM骨粒、BMP及不同质量比配方DBM骨粒复合BMP及骨水泥复合材料,评价复合材料体内修复骨缺损的能力。申请建立非商业性的复合材料库。

3、新型瘤苗研究内容

①  制备实验动物树突状细胞融合瘤苗。

②建立大鼠骨肉瘤动物模型,研究瘤苗在动物模型的抑瘤作用。

③  按卫生部《人的体细胞治疗申报临床试验指导原则》提出的要求做体细胞终制剂的检定及进行质量控制,以备申请临床试用的批准。

拟解决关键性问题

  ①建立微波热灭活模型及计算机模拟手术系统。

②新型骨修复材料的研究,诱骨因子的局部基因治疗有应用方法

③研究出更有效的辅助性免疫疗法,进一步提高生存率,以杜绝昂贵而无效的术后长时期反复化疗。

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