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《每日科学》2010年7月6日报道 —— 尽管马蹄内翻足是最常见的先天性出生缺陷,但其遗传学原因并不明朗。目前华盛顿大学医学院圣路易斯分院的研究者相信,他们已经找到了迄今为止所发现的先天性马蹄内翻足的最常见的原因。

通过对66名患有先天性马蹄内翻足的患者所进行的例行基因筛选,驻圣路易期儿童医院的华盛顿大学儿科遗传学家与神经学家、医学博士、哲学博士Christina Gurnett及其同事在四名患者的17号染色体的一个区域发现了异常。其中三名患者存在小范围周期性DNA复制,并有一名在17号染色体上出现小范围周期性DNA删除现象。

“我们正在了解的有关出生缺陷的内容是:对于某些与极早期胚胎发育有关的基因而言,如果你所拥有的这些基因太多或太少的话,那么你可能患上同一症状。”Gurnett说,“而马蹄内翻足似乎就是这样一种情形。”

本研究结果将发表于《美国人类遗传学杂志》(the American Journal of Human Genetics )7月9号这一期上。

研究者对患者进行了染色体微阵列(chromosomal microarray)测试。这一测试常用于诸如孤独症等儿童神经发育障碍评估。Gurnett是神经病学、儿科学与矫形外科学助理教授,她说研究者用这种测试来专门分析马蹄内翻足尚属首次。

“因为此前极少有基因被认为与马蹄内翻足有关,这一发现代表了迄今为止所发现的马蹄内翻足的最常见的原因。”Gurnett说,“该技术可立即用于遗传测试。”

大约每1000名的新生儿中有一名出生时患有马蹄内翻足,其中四分之一有出生缺陷家族史,导致足部骨骼与关节排列不对称。男孩罹患本症的机率是女孩的两倍。如果得不到治疗的话,患者就会用足的外侧行走,可导致长期痛苦与残疾。轻度马蹄内翻足的标准治疗为:温和的牵引手法矫正、石膏模固定足部几周、佩戴矫正器数年。而重度马蹄内翻足则需要手术治疗。

Gurnett及其研究小组(包括医学院矫形外科副教授、医学博士Matthew B. Dobbs)开始时筛查了40名马蹄内翻足患者的DNA,发现其中两名在17号染色体的一个区域存在几乎相同的DNA复制情形,这一区域此前与肢体异常、发育迟缓与心脏缺陷有关。而未患马蹄内翻足的对照组700名研究对象未发现有DNA复制现象。

他们又筛查了另外26名患者,发现另一名马蹄内翻足患者的17号染色体存在复制与删除现象。这样,66名患者中一共有4名在17号染色体上存在缺陷。

为认定该染色体复制是遗传性的,该研究小组对这三名存在DNA复制问题的患者的家族成员继续进行了相同的测试。罹患马蹄内翻足并有DNA复制问题的家族成员的所有人均为男性。其中一名复制有问题的女性家族成员罹患的是髋关节发育不良而非马蹄内翻足。

Dobbs说这些发现可能提示骨外科医生应该对先天性马蹄内翻足以及有罹患髋关节发育不良危险的患儿进行这种便捷可行的基因筛查。

“我们的发现有其重大意义。已测试的病倒中,家族性马蹄内翻足患者中有6%属于先天性,治疗相当困难。”Dobbs指出,“包括髋关节发育异常在内的臀部异常可以从这些患者中的某些人身上看到。这些遗传学上的发现可能允许骨科医生更好地预测马蹄内翻足治疗效果,也同时允许医生确认需要仔细进行臀部筛查的马蹄内翻足患者组。”

在2008年的一项研究中,Gurnett 和 Dobbs 发现对早期下肢发育至关重要的PITX1基因存在某种变异。PITX1是涉及出生缺陷原因的第一个基因。Gurnett说,该基因看来与他们现在在17号染色体上所发现的异常有关。

“已知与肢体发育有关的基因有两个,均处于17号染色体所在的区域。”Gurnett 说,“PITX1基因刚好是其中之一TBX4基因的启动基因。两个基因都在腿部发育中发挥着作用,但与手臂发育无关,这样就解释了为何马蹄内翻足症只影响腿部的原因。我们开始理解马蹄内翻足发展的遗传途径,我们认为这是肢体极早期发育中的一种异常,可能发生于怀孕的头三个月内。”

尽管TBX4是17号染色体区域内最有可能与马蹄内翻足相关的候选者,Gurnett说需要更多的研究与更多的资料(来确定)。

“我们的发现可能只是冰山一角,”她说,“目前已经证实这些患者都有一个特定基因发生了异常。我们正在用X射线观察患者的足部与其它骨骼,以期得到更多的有关这些以及其他患者的病程发展的线索。”

研究小组目前正在1000名马蹄内翻足患者中筛选DNA以寻找17号染色体区域内发生的额外DNA复制或删除。

司里纳期儿童医院、儿童探索研究所、圣路易斯儿童医院基金会、国家卫生研究院、March of Dimes Basil O'Connor Starter Scholar Research Award,、骨科研究与教育基金会以及北美小儿骨科协会为本研究提供了基金。

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